İnmede Fonksiyonel Sonuçları Etkileyen Faktörler

Doç.Dr. Canan ÇULHA
Ankara Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Dünya Sağlık Örgütü, inmeyi “vasküler kaynaklı, ölüme yol açabilen, 24 saatten uzun süren fokal beyin hasarı semptom ve bulguları ile karakterize, hızlı gelişen bir klinik tablo” olarak tanımlamıştır. İnsidansı 55 yaş üzerinde, yılda 1000 kişide 4,2-11,7 arasındadır. Gelişmiş ülkelerde üçüncü önde gelen ölüm nedeni iken, Türkiye’de inme, ölüme neden olan 10 hastalık arasında, kardiyovasküler hastalıklardan (% 21,7) sonra % 15’lik oranla ikinci sırada yer almaktadır (1, 2, 3).

İnme sonrası, ekstremite spastisitesini içeren motor, duyusal, lisan (afazi ve /veya disartri), bilişsel, görme bozuklukları, depresyon gibi semptom ve klinik bulgular görülür. Motor bozukluk en yaygın görülen fiziksel kayıptır. İnme rehabilitasyonunda hedef, mevcut yetersizliklere rağmen bireyde en yüksek fonksiyonel bağımsızlık düzeyinin sağlanması ve yaşam kalitesinin artırılmasıdır (1, 2).

İnmede ilk dönem iyileşme, erken spontan bir iyileşme olup, zararlı lokal faktörlerin uzaklaşması ile, ilk 3-6 ay içinde olur. Bu dönem, lokal ödemin çözülmesini, lokal toksinlerin resorbsiyonunu, lokal dolaşımın düzelmesini, kısmen iskemik hasara uğramış nöronların iyileşmesini içerir. İyileşmedeki ikinci dönem, aylarca devam edebilir ki bu erken veya geç nöroplastisite olarak tanımlanır. Beyin plastisitesi, sinir sisteminin yapısal ve fonksiyonel organizasyonunu modifiye edebilme yeteneğidir. Plastisitenin en çok olası formları, yeni sinaptik bağların oluştuğu kollateral filizlenme ve önceden kullanılmayan bölgelerdeki maskelenmenin kalkmasıdır. Plastistedeki diğer mekanizmalar, önceden işe yaramayan hasarlanmamış nöral yolakların tekrar fonksiyon kazanması, diyaşizisin geri dönmesi, denervasyon süpersensitivitesi, kesintiye uğrayan nöronal aksonlardaki rejeneratif proksimal filizlenme varsayımlarıdır (2).

İnmede akut dönemden, subakut ve kronik döneme kadar olan bu iyileşme sürecini etkileyen, dolayısı ile fonksiyonel sonuçları etkileyen bazı faktörlerden söz edilebilir. Bu faktörler arasında, inmede akut dönemdeki biyokimyasal belirteçler, nörogörüntüleme yöntemleri ile birlikte uygulanan iv trombolitik ve/veya endovasküler tedaviler, uygulanan farmakolojik tedaviler, genetik faktörler, kök hücre tedavileri, özel rehabilitatif yaklaşımlar sayılabilir.

Akut inmede oluşan iskemik hasar, inflamatuar kaskatı, beyin parankimindeki protein sentezini, nörotransmitter ve nörohormonların değişikliklerini tetikler. “Triage-Stroke Panel” incelemesi, biyokimyasal bir analiz olup, Brain Natriuretic Peptide (BNP), D-Dimers (DD), Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9), S100β proteinini içermektedir. Akut inme sonrası 120. güne kadar olan ölümler ile, diğer bir deyişle mortalite ile, bu “Triage-Stroke Panel” düzeylerindeki artış ilişkili bulunmuştur (4). Akut serebral linfarktüste, yüksek plazma DD seviyelerinin, kötü prognosla ilişkili olduğu, prognostik biyomarker olabileceği söylenmiştir (5). İlk 24 saat içerisinde acile başvuran yüksek CRP düzeylerine sahip iskemik inmeli hastalarda, zayıf nörolojik iyileşmeden, kötü fonksiyonel sonuçtan bahsedilmiştir (6). Akut iskemik inmede, kabulde BOS serbest yağ asitleri yüksek bulunanlarda, inme tekrarı ve kötü fonksiyonel durum tespit edilmiş, “BOS-SYA ≥ 0.33 mmol/l seviyesi, bağımsız bir prediktördür” denilmiştir (7). Vücut kitle indeksi (VKİ) ile fonksiyonel iyileşme arasında ters korelasyon bulunmuş, inmeli hastalarda rehabilitasyon sonuçları tahmin edilirken, VKİ’ nin göz önüne alınması gerektiği vurgulanmıştır (8).

Akut serebral infarktüste, iskemik alanı çevreleyen henüz hücrelerin ölmediği, iskemik penumbra olarak adlandırılan, fizyolojik olarak sessiz bir alan vardır. İşte bu alanda serebral kan akımının yeniden restorasyonu, perfüzyonun sağlanması daha iyi bir iyileşme ve fonksiyonellikle ilişkilidir. Kwakkel ve arkadaşları, yaptıkları iv rt-PA (rekombinant doku plazminojen aktivatörü) tedavisi sonrasında, iskemik beyin dokusunda ilk 3 gün içinde reperfüzyonun % 30’luk kısmının, ilk 7 günde % 60’lık, ilk 2 hafta içinde % 80’lik kısmının reperfüze olduğunu bildirmişlerdir (9). Nörogörüntüleme metodları ile ortaya konabilen, infarkt alanının genişliği, lokalizasyonu, hangi serebral damarların etkilendiği, endovasküler tedavilerin uygulanması, sonuçları, perfüzyonun olup olmaması gibi durumlar mortaliteyi ve fonksiyonel sonuçları etkilemektedir. Vasküler görüntüleme teknikleri ile ilgili 39 literatürü içeren meta analizde, bu yöntemlerin klinik son durumu tahmin edebileceğinden söz edilmiştir. Her iki ICA (internalkarotid arter) ve MCA (orta serebral arter) oklüzyonunun, ayrıca izole ICA oklüzyonunun, izole MCA oklüzyonundan daha kötü fonksiyonel sonuçla ilişkili olduğu görülmüştür (10). Anjiografi ile görünür arteriyal oklüzyonu olmayan akut iskemik inmeli hastalarda, iv rt-PA tedavisi ile 3 ay sonrasında daha iyi fonksiyonellik kazanıldığı görülmüştür (11). Dolayısıyla, iv rt-PA tedavisinin, iskemik inmeli olgularda, uygun endikasyonlarda, ilk 3 saat içerisinde uygulanması “guide” larda yerini almıştır (12).
İskemik inmeli hastalarda yapılan güncel endovasküler tedaviler, intraarterial rt-PA uygulamasını, yeni geliştirilen trombektomi cihazları ile yapılan tedavileri, rekanalizasyon çalışmalarını, stent uygulamalarını içermektedir. Bunların mortaliteye etkileri, rutin klinik uygulanabilirlikleri belirsizdir. Bununla birlikte, çok merkezli prospektif gözlemsel bir çalışmada, 2650 iskemik inmeli hasta değerlendirilmiş, trombektomi+trombolizis uygulamasının, yalnız trombolizise göre mortaliteyi azalttığı, daha iyi fonksiyonel durum sağladığı bildirilmiştir (13). Diğer önemli bir konu da, kardiyoembolik inmelerin, diğer iskemik inmelere göre daha kötü fonksiyonel sonuçlar doğurmasıdır. Retrospektif bir araştırmada, atrial fibrilasyona bağlı iskemik inmelerde olayın şiddeti daha büyük ve fonksiyonel son durum daha kötü bulunmuştur (14)

İnmede farmakolojik yaklaşımlar dediğimizde, bunların nöroplastisite üzerinden inme iyileşme sürecini etkiliyebilecekleri gündemi söz konusudur. Bilinmelidir ki, inme iyileşmesine olumsuz etkileri olan klasik antiepileptik ajanlar, butirofenonlar vb. gibi ilaç kullanımları mümkün olduğunca engellenmelidir (1). Bu konuda, ilaç kullanımları ve etkileri ile ilgili zayıf kanıtlar vardır. Bu zayıf kanıtların nedenleri, çalışma gruplarının küçük, heterojen olması, randomize kontrollü, güvenli çalışmaların azlığıdır. İsviçre’de yapılan gözlemsel bir çalışmada; inmeli hastaların yaklaşık yarısında, dopaminerjik ajanlar (L-dopa, dopamin agonistleri) ilk sırada, asetilkolin esteraz inhibitörleri 2. sırada, selektif seratonin geri-alım inhibitörleri 3. sırada, selektif seratonin-noradrenalin geri-alım inhibitörleri ise 4. sırada kullanılmıştır. Bu ilaçların potansiyel iyileşme sağladıkları bildirilmekle birlikte, fayda ve güvenirlikleri açısından ek çalışmalara gereksinim olduğu vurgulanmıştır (15, 16). Diğer bir ilaç olarak “Cerebrolysin” den söz edebiliriz. Domuz beyninden pürifiye edilen, nöroprotektif ve nörorestoratif etkileri olan “brain-derived neurotrophic factor” (BDNF), “glial cell line-derived neurotrophic factor” (GDNF), “nerve growth factor” (NGF), and “ciliary neurotrophic factor” (CNTF)’ leri içeren bir peptid karışımıdır. Prospektif, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, difüzyon ve fonksiyonel MR’ı içeren Faz 4 çalışmada, subakut dönemdeki inmeli hastalarda, standart rehabilitatif yaklaşımlara ek olarak serebrolizin tedavisinin ek fayda sağladığından söz edilmiştir (17).

Son zamanlarda yapılan genetik çalışmalarda, BDNF’nin inme iyileşmesinde rol aldığı, bunu nöroplastisiteyi etkileyerek yaptığından söz edilmektedir. BDNF, beynin tamamında bulunan bir proteindir. Nöron farklılaşması, akson filizlenmesi, uzun süreli potansiyalizasyon, sinaptik plastisite, onarım gibi beynin çok sayıda yaşamsal fonksiyonunda gereklidir. BDNF geni valin-66-metionin polimorfizminin olduğu kişilerde, motor öğrenme ve hafızanın olumsuz etkilendiği gösterilmiştir (2).

İnmede, birkaç klinik çalışmada, kök hücre tedavisinin potansiyel terapotik etkileri gösterilmiştir. Nöronları, beyin mikrovasküler hücreleri, glial hücreleri aktive ettiği söylenmektedir. Bu tedavi ile ilgili, “en uygun elde edilme kaynağı hangi bölge? Uygun transplantasyon zamanı ne? Başarılı transplantasyon için gerekli hücre sayısı kaç?” gibi hala bir takım sorular bulunmaktadır (18).

Hepimizin bildiği gibi, inme rehabilitasyonunda, zorunlu kullanım tedavisi, nöro-musküler elektriksel stimülasyonu, non-invazif beyin stimülasyon teknikleri (r TMS; t DAS), robot yardımlı tedaviler, sanal gerçeklik, bilateral hareket tedavisi, göreve spesfik eğitim, kuvvetlendirme eğitimi, aerobik egzersizler vb. özel rehabilitatif yaklaşımlar yapılmaktadır. Bu tedavi yöntemlerinin de inmede, şüphesiz fonksiyonel iyileşme üzerinde olumlu etkileri vardır (1, 2).

KAYNAKLAR

1. Karataş GK, İnme Rehabilitasyonu In: Beyazova M, Gökçe Kutsal Y editörler. Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon, Ankara, Güneş Tıp Kitapevi, 3.baskı. 2016;2267-89.
2. Arasıl T, Öztürk EA çeviri editörleri. İnme İyileşmesi ve Rehabilitasyonu. Ankara, Pelikan Yayıncılık, 2012.
3. Öztürk Ş. Serebrovasküler hastalık epidemiyolojisi ve risk faktörleri- Dünya ve Türkiye perspektifi. Turkish Journal of Geriatrics, 2009;13(1):51-8.

4. Iemoto F, Sanzora E, Duro G et al. The prognostic value of biomarkers in stroke. Immunity&Ageing 2016;13:19.

5. Wang J, Ning R, Wang Y. Plasma D-dimer level, the promising prognostic biomarker for the acute cerebral infarction patients. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016;25(8):2011-5.

6. Matsuo R, Ago T, Hata J et al. Plasma C-Reactive Protein and clinical outcomes after acute ischemic stroke: A prospective observational study. PLoSOne. 2016; 11(6): e0156790. Published online 2016 Jun 3. doi: 10.1371/journal.pone.0156790.
7. WangX, Feng A, Zhu C. Cerebrospinal fluid levels of free fatty acid associated with ischemic stroke occurence and functional outcome. Neurol Sci. 2016;37(9):1525-9.
8. Kalichman L, Alperovitch-Najenson D, Treger I. The impact of patients’s weight on post-stroke rehabilitation. Disabil Rehabil. 2016;38(17):1684-90.
9. Kwakkel G, Kollen B, Twisk J. Impact of time on improvement of outcome after stroke. Stroke, 2006;37(9):2348-53.
10. Nogueira RC, Bor-Seng-Shu E, Saeed NP et al. Meta-analysis of vascular imaging features predict outcome following intravenous rtPA for acute ischemic stroke. Front Neurol. 2016;7:77.

11. Ajili N, Decroix JP, Preda C et al. Impact of thrombolysis in acute ischemic stroke without oclusion: an observational comparative study. Eur J Neurol. 2016;23(8):1380-86.

12. İnme Tanı ve Tedavi Klavuzu-Türk Beyin Damar Hastalıkları Derneği (27 Mayıs 2015).

13. Minnerup J, Wersching H, Teuber A et al. Outcome after thrombectomy and intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke: A prospective observational study. Stroke 2016;47(6):1584-92.
14. Henninger N, Goddeau RP, Karmarkar A et al. Atrial fibrilation is associated with a worse 90-day outcome than other cardio embolic stroke subtypes. Stroke 2016; 47(6):1486-92.
15. Engelter S.T. Safety in pharmacological enhancement of stroke rehabilitation. Eur J Phys Rehabil. 2013;49:261-7.
16. Engelter ST, Urscheler N, Baronti F et al. Frequency and determinats of using pharmacological enhancement in theclinical practise of in-hospital stroke rehabilitation. Eur Neurol. 2012;66:28-33.
17. Chang WH, Park C-h, Kim DY et al. Cerebrolysin combined with rehabilitation promotes motor recovery in patients with severe motor impairment after stroke. BMC Neurol. 2016;16:31.
18. Maria Ferri AF, Bersano A, Lisini D et al. Mesenchymal stem cells for ischemic stroke: Progress and possibilities. Curr Med Chem. 2016;23(16):1598-608.